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主要内容
•清洁的一般要求；
•清洁验证的一般要求；
•取样点、取样面积和材质；
•清洁验证的测试项目；
•取样点、取样和检测；
•接受标准和限度计算；
•验证文件；
•重要概念(分组、参考产品、设备组、验证转移)；
•验证状态的维护。
清洁的一般要求(1)
清洁--去除设备表面残留或污染物的活动。
--自动清洁。
•在位清洁(CIP)。
•容器清洗站。
--手工清洁。
清洁的一般要求(2)
•通常，设备用完后应马上清洁；
•如果用水做清洁，清洁后应无残留的水；
•无论在哪贮存，设备在贮存前应干燥；
•清洁必须按照验证过的方法进行，特别是手工清洁一定严格按照批准的清洁程序；
•操作者应接受必要的培训，以确保清洁过程差异最小。
清洁的一般要求(3)
•针对不同情况，可能使用不同的清洁程序:
--活性成分不同的产品；
--活性成分相同，辅料不同的产品；
--批组生产中的批间清洁和完全清洁；
--设备维护、维修后的清洁；
--新设备的初始清洁；
•应规定设备使用后与清洁之前的最大间隔时间
•应规定设备清洁后至使用前的最大间隔时间
清洁的一般要求(4)
•清洁程序应至少包括以下内容:
-设备名称及编号；
-产品名称及编号；
-所使用的清洁剂/溶剂及浓度；
-对于清洁过程的详细描述；
-清洁效果的检查和记录；
-避免被再次污染所采取的保护措施。
清洁验证的一般要求
•清洁程序应验证。验证针对产品残留、清洁剂残留和微生物污染进行测试。标准应根据产品特性科学合理的制定。
•清洁验证中所用的分析方法需验证。分析方法应有足够的灵敏度。
•通常,清洁验证只针对和产品接触的设备表面。也要考虑到非接触部分。要对清洁前的放置时间以及清洁后的放置时间进行验证。
•对于相似的产品，如果清洁程序相同，可以只选择“最难清洁”的产品进行验证。
•通常需对连续三次清洁程序进行验证。
•如果待清除物质有毒或有害,可以使用与其物理化学性质相似的“模拟物质”。
主要测试项目
●清洁之后，对与产品直接接触的设备表面检查
--目测无可见的产品残留、无残留水(溶剂)
--化学物质残留
•活性成分
•辅料
•清洁剂残留
--微生物污染
•对于专用设备一可不考虑活性成分但需要考虑降解产物
验证的前提条件
•所使用的分析方法已经过验证
•所涉及的厂房、设备、公用设施系统以及分析仪器在验证活动开始之前必须完成确认
•清洁验证开始前，清洁程序的SOP需批准或将清洁程序在验证方案中描述
•人员经过培训
取样点、取样面积和材质
●取样点
难于清洁的、难于干燥的部位一定要取到，生产、工程、质量人员一起确定，也要包括设备的所有接触产品的材质
●取样面积
生产、工程、质量人员一起反复核实取样面积
●材质
质量与工程人员核实设备的材质
取样(1)
•目测检查
•表面直接取样
--棉签擦拭法(化学残留、微生物)
--接触平皿 (微生物)
•非表面直接取样
--淋洗法取样(化学残留、微生物)
取样(2)
●直接表面取样
--棉签擦拭法
•优点:
可直接在关键位置取样
可对难溶物质等进行收集
•缺点:
样品的制备过程相对复杂，可能引入误差干扰测试
测试人员因素对结果影响较大
取样位置存在局限
取样(3)
●直接表面取样
--棉签擦方法实例:
验证方案中定义的面积从左到右水平进行擦拭，然后右边的取样面积垂直擦拭一次以确保整个面积被擦拭。使用4根浸渍溶剂(甲醇)的棉签重复4次；棉签储存于棕色玻璃瓶中。
吸取50mL甲醇置于放置棉签的锥形瓶中，超声15分钟。收集提取液至圆底烧瓶中，使用旋转蒸发仪蒸干。取5.0mL甲醇溶解残渣，通过0.45μm的滤膜过滤。
取样(4)
●淋洗法取样--最终淋洗和额外淋洗(溶剂淋洗)
-最终淋洗:测试清洗中的最后一次淋洗水 (适用于高度水溶性的物质)
额外淋洗(溶剂淋洗) :用一定量的溶剂对清洁后的设备表面进行取样
•优点:
可对难取样的位置及封闭系统进行取样；
取样面积较大；
•缺点:
只适用于在溶剂中溶解性大的物质；
淋洗液难以完全收集；
取样面积不好控制；
淋洗法取样方法实例:
用100mL55%的异丙醇冲洗指定区域，收集冲洗液于三角瓶中，然后将冲洗液转移至圆底烧瓶中，再用55%异丙醇冲洗三角瓶三遍，每次15mL，合并冲洗液。
将冲洗液在50℃旋转蒸发至干。
残留物加55%异丙醇溶解后，用0.45μm滤膜滤过，用作样品溶液。
取样(5)
微生物取样
直接表面取样
接触平皿
.棉签擦拭(无菌棉签蘸缓冲液在规定面积表面擦拭)
.淋洗法(用无菌缓冲液冲洗一定面积的表面)
测试
分析方法必须经过验证
.应尽量选择专属性的分析方法(HPLC,TLC)
.如果经过科学评估，非专属性的分析方法(如TOC)也可接受
.回收因子(RF)
.特定取样(包括取样方法和取样材料)和分析方法的回收量
RF=残留量真实值/残留量检测值
.RF总大于等于1
受以下因素影响
检测的成分
表面(材料,粗糙程度)的类型和特性
取样(包括取样方法和取样材料)
残留的限度
●活性成分残留
--剂量标准:
ppm标准:
在下一产品(Y)中出现的残留量(X)不大于10ppm即每千克Y中X的量小于10mg
设备上X残留总量=10ppm(mg/kg)*Y产品批量
限度应选择剂量标准和10ppm标准中更严格的
●清洁剂残留
在下一产品中出现的残留量不大于100ppm
微生物限度(针对非无菌制剂)
--产品限度:表面微生物不超过下--产品可接受微生物量的1/10
表面限度:
.细菌总数: ≤100CFU/25cm2(片剂)
≤50CFU/25cm2(乳膏剂)
.酵母菌和霉菌:≤10CFU/25cm2
.金黄色葡萄球菌、铜绿色假单胞菌、大肠杆菌、沙门氏菌,不能检出/25cm2
验证文件
●验证方案
--验证方案是一个授权的计划，其中描述了所有验证过程中必须的测试项目以及接受标准。此文件由以下部分组成，但不仅局限于:
.验证的原因；
.对于待验证的清洁方法的简要描述；
.所需采用的分析方法；
.所需使用的设备类型；
.需取的样品，以及测试的条件和测试规程；
.接受标准；
.时间安排；
.人员职责；
.如果适用，验证开始执行的前提条件；
.如果适用，验证方案的附件清单(例如取样计划等)。
●验证报告
验证活动、测试结果以及最终的评估必须全面的记录在验证报告中。
--验证报告至少应包括:
.对于验证前提的执行情况的确认；
.测试的结果；
.对所有相关结果的评估以及与接受标准的对比；
.对于验证方案的偏差或验证活动中出现的偏差的评估，以及未完成的改正或预防性措施的清单；
.验证报告的附件清单及或额外的参考文件(如实验室报告，报表等)；
.对于整个验证的正式结论。
清洁验证所涉及的概念
●分组概念
.参考产品一所有采用同样清洁程序的产品中最难清洁的产品将被指定为参考产品。
.设备组一有相似设计的、用于同一加工工序的设备作为一个设备组。
●验证转移
.不同产品含有相同的活性成分，如果使用相同的生产设备和相同的清洁程序，则可只对活性成分含量最高的产品进行验证。
.对于使用相同的生产设备和相同清洁程序的不同产品，可仅对参考产品进行清洁验证(3个清洁循环)。对于其他活性成分可以只进行一个循环的测试来确认清洁效果。
.同一设备组中的不同类型设备，如果清洁程序相同，针对产品的清洁验证可以只在接触面积最大的设备上进行(最差条件)，并将验证结果转移到其他设备。
如何选择参考产品(1)
需考虑的因素
.API的活性
.毒性(LD:o)
.溶解性
.活性成分的含量
如何选择参考产品(2)
●风险评估
风险因素
.“溶解性”一产品含有难溶的活性物质
.“药理方面”一产品含有高活性的活性物质
.“配方”一产品含有难以清除的组分，如含油脂成分、色素或香料
风险评估一第二步
-确定每一风险组中的“最差条件“产品。
活性成分含量:
每组中活性成分含量最高的产品。
溶解性:
产品中所含的活性成分的溶解性在组中最低。
治疗剂量:
产品中所含的活性成分治疗剂量在组中最低。
验证循环数
●活性成分的化学分析
参考产品:3个循环。
每一个附加的活性成分：1个循环。
●清洁剂的化学分析
在参考产品的清洁验证期间，对每台设备组执行3个循环验证(与产品无关)。
●微生物分析
共进行3个循环，其中两个循环在清洁后应立即进行，另一个循环在清洁后闲置72小时后进行(与产品无关)。
设备清单
.放在验证主计划中；
.列出每个设备组中每一类设备；
.列出所有和产品接触部件的名称、材质、接触面积以及照片。
验证状态的维护(1)
.每次清洁之后的检查(目测)；
.验证过的清洁方法受变更管理控制定期再验证；
.对于清洁方法的日常监测。
验证状态的维护(2)
.对于清洁方法的日常监测一-监测清洁方法的波动。
--手工清洁方法
活性成分和清洁剂一验证方法(取样点、测试次数相对减少)。
--自动清洁方法(CIP，自动清洗)
最终淋洗水或清洁后淋洗水的监测。
监测频率:定期，如每季度/设备组。
