可以通过溶液相和固相合成文库. 据估计固相合成比溶液相合成更有优势, 两种方法都有一些优点和缺点.
溶液相反应
首先让我们谈谈溶液相合成的优点. 总体来说, 大多数的经典化学反应都是在溶液中进行的. 因此, (1)在溶液相合成中, 可以使用先前所有的有机合成方法而没有任何的限制; (2)反应物均一混合并且快速移动使得反应机会增加; (3)在加热反应的例子中, 热能通过溶液中的分子分散而被均匀转移; (4)大量反应可以通过控制反应釜的大小和反应物的数量而实现; (5)可以在每个步骤提纯并且分析反应化合物.
但是, 也有一些缺点, (1)在反应完成之后, 需要的化合物和副产物都一起在反应混合物中, 需要溶液化学中的分离步骤. (2)如果使用过量试剂以获得高产量, 需要提纯试剂. (3)如果起始物质或副产物(或需要的化合物)易挥发或沉淀, 那就容易多了, 可是, 如果这些不发生, 就需要一个比较困难的后处理工作-萃取或色谱. 因此, 后处理过程通常需要更多的时间和精力胜于反应过程. (4)自动化溶液相合成由于提纯程序的复杂化而非常困难, 因而难以实现. 
为与合成类型相符合, 溶液相文库被分为平行合成和混合合成. 溶液相合成中的平行合成与一般的有机合成几乎相同除了许多反应是在反应釜中进行. 在本例中, 在反应完成后后处理应该很简单. 如果反应是通过控制混合材料, 压力和温度而完成的, 后处理只需蒸发而没有任何其他的如萃取或色谱等提纯过程, 这是理想的反应. 除此之外, 如果过量试剂或副产物是挥发性的或者沉淀, 就可能仅用蒸发而除去它们. 虽然可以使用酸-碱萃取或短柱色谱, 我们仍需要考虑所有的可能. 如果上面的选择是可行的, 就有获得大量纯净的化合物的优点. 另一方面, 目标化合物的基本结构被在溶液中合成然后目标化合物在固相树脂珠上合成各种不同的官能团, 这种方法也被分类为溶液相文库合成. 在本例中, 使用了过量的固相树脂珠然后被过滤而去除而产物仍留在溶液中.
固相反应
考虑到溶液相合成的问题, 固相合成的有的有 (1)起始材料在固相载体上被修饰, 而且反应在固相载体上通过增加溶液来进行, 在反应完成后, 不想要的化合物和过量试剂被恰当的洗涤过程提纯. (2)有时过量试剂可用来获得没有附加提纯程序的高产量. (3)即使分子内的环化反应或多反应位点的选择性加成或选择性取代通过溶液相合成中的溶剂稀释来反应, 这些反应类型在固相合成中可被无特定条件的进行, 因为固相载体的反应位点保持假溶解的条件(保存适当的距离彼此). (4)即使在固相载体上的起始材料非常有毒, 我们也能安全地处理固相载体直到反应完成. (5)自动化固相合成容易实现, 因为简单而且易于重复反应和提纯过程.
但是, 也有一些缺点 (1)通常固相反应速率不快, 因为系统是处于固相和溶液之间的异相系统. (2)为构造反应条件, 需要较溶液相反应更多的精力和时间, 而后者已经发展了很多反应. (3)在反应物被附到树脂珠上后, 需要额外的树脂切割反应步骤. (4)由于载体和连接分子的原因, 反应受到限制. (5)识别反应中间体有些困难. (6)通常, 固相合成是不适于获得大量化合物的. (7)如果副产物被附到了树脂上, 副产物只能在最后一个步骤被去除.
固相反应最大的优点是过程容易. 通过将试剂与溶剂在树脂上混合而使反应进行, 反应之后树脂以恰当的溶剂过滤和洗涤, 构成一个循环步骤. 反应经过几步完成, 最终产物附到树脂上, 然后通过树脂切割反应而获得. 根据对化合物纯度的需要, 需要额外的提纯过程.
固相合成中最常用的载体是直径为数十或数百μ m 的树脂珠(1000 μm = 1 mm). 树脂是无定形有机聚合物的通常名字, 举例来说, 松树树脂是一个天然的树脂, 而合成树脂在固相合成中应用. 如此体积(数十或数百μm)的树脂不能被透过多孔的过滤板, 这样就可以除去试剂和溶剂. 具有微米单位直径的树脂珠有时难以转移, 因为树脂上产生了静电而被黏附于反应釜的内部. 固相反应因此在有多孔过滤板的反应装置中进行, 这有利于完成过滤和洗涤等后处理. 玻璃器具或化学惰性材料如聚丙烯被用来做反应釜. 下图表示了一个固相合成仪器, 可以完全手工进行反应而不需自动化仪器的帮助.
由于不同的溶剂和树脂的密度, 树脂或者沉在液面以下或者浮在其上, 这会引起反应速率变慢. 为了避免这样, 反应釜的顶端和底部都加了个盖而且震动良好. 通常, 因为树脂不能经受剧烈的机械震动, 不推荐使用磁子或者其他材料来搅拌反应混合物, 而是改为轻度摇动或从反应釜底部通入空气. 摇动仪器可以根据方向(垂直, 水平, 圆型或摆型)或速率分类为几种类型. 如果使用轻重量的聚丙烯反应釜, 就可以的同时处理许多反应釜, 而且还能看到反应釜的内部. 然而, 聚丙烯反应釜不能够受热, 如果需要加热, 就得用玻璃的或钛福隆(PTFE: 聚四氟乙烯)的反应釜.
在反应完成之后, 打开底部的盖子并自顶端吹入空气或氮气, 也可从底部抽真空以便除去溶剂和试剂. 通常, 在这个过程中加入纯溶剂并重复洗涤树脂, 因此要根据树脂和试剂的类型慎重选择溶剂. 举例来说, 甲醇是一般有机合成中的好的溶剂, 但在固相合成中, 树脂在甲醇中不能有效洗涤, 于是改用二氯甲烷. 如果树脂要存放较长时间, 最后就以低沸点的溶剂洗涤树脂, 在真空下干燥, 然后就可以存放了. 如果树脂干燥得不好, 树脂就会从空气中吸潮, 所以要小心. 的确, 如果树脂吸潮就很难除去潮气. 另一个干燥树脂的方法是持续通入空气或氮气.
即使可以在普通有机反应容器中进行大量反应以外的固相合成, 但为了反应过程简单, 最好还是构建最优的反应条件或通过平行反应同时合成多种化合物. 尽管需要合理安排实验计划并处理数据以同时进行多个反应, 已经有现成的成果可用于短时间获得大量结果.
Merrifield 是固相合成领域的先驱, 他在1963年第一次发表了固相肽合成的方法, 现在这种方法经过改进后被视为自动肽合成和核苷合成的标准方法. 固相合成是文库概念复兴的核心技术.
平行合成和组合合成使用的混合-裂分方法广泛用于固相合成. 混合合成的优点是容易实现自动化因而应用于肽或核苷等聚合物合成中. 平行合成的固相载体比溶液相合成更加多样化. 在溶液相合成中, 化合物经由定位每个反应釜的地址而被识别, 同样的方法被用于固相合成. 这时, 我们利用了固相合成的产量高和仅通过过滤和洗涤就可提纯反应等优点. 根据固相载体的类型而分为多针型和树脂型, 如果采用树脂, 那么就可以使用多种类型的过滤容器.
液相反应
与固相合成有第一个问题是反应在不同的系统中进行导致低产率或慢的反应速率而在溶液相反应中就容易实现. 一个新的方法尝试解决这个问题然而仍保有固相合成的优点, 这就是使用能够在典型溶剂中完全溶解的固相载体, 然后制造一种同种的反应媒介. 乙烯乙二醇聚合体, 在Scripps被Kim Janda发展, 在使用的极性溶剂中同种溶解. 这个反应, 也就是说, 在极性溶剂中完成, 在反应完成后, 加入非极溶剂以沉淀固相载体, 然后固相载体被过滤并洗涤. 这个方法, 有能够实现所有的可能反应而且容易提纯的优点. 因为乙烯乙二醇聚合体不能经受强烈的机械震动, 不能有强烈的搅拌, 而且并不是所有的固相载体都沉淀了, 过滤时存在一些固相载体的损失.
溶液相反应和固相反应的结合
反应中使用固相承载试剂(solid supported reagents)有一些策略, 这将结合溶液相和固相合成的优点. 很早以前就使用了固相承载的试剂但是在溶剂相合成中很难除去. 一个经典的例子是用离子交换树脂除去酸和碱. 在文库中使用固相承载试剂的策略是使用大于普通固相反应量的试剂. 固相承载反应适用于没产生不需要产物的反应. 当反应被完成时, 试剂在溶液中溶解然后转变为产物. 未反应的固相承载试剂仍留在反应瓶中. 过滤掉固相承载试剂后得到提纯了的产物.
即使可以在普通有机反应容器中进行大量反应以外的固相合成, 但为了反应过程简单, 最好还是构建最优的反应条件或通过平行反应同时合成多种化合物. 尽管需要合理安排实验计划并处理数据以同时进行多个反应, 已经有现成的成果可用于短时间获得大量结果.
Merrifield 是固相合成领域的先驱, 他在1963年第一次发表了固相肽合成的方法, 现在这种方法经过改进后被视为自动肽合成和核苷合成的标准方法. 固相合成是文库概念复兴的核心技术.
平行合成和组合合成使用的混合-裂分方法广泛用于固相合成. 混合合成的优点是容易实现自动化因而应用于肽或核苷等聚合物合成中. 平行合成的固相载体比溶液相合成更加多样化. 在溶液相合成中, 化合物经由定位每个反应釜的地址而被识别, 同样的方法被用于固相合成. 这时, 我们利用了固相合成的产量高和仅通过过滤和洗涤就可提纯反应等优点. 根据固相载体的类型而分为多针型和树脂型, 如果采用树脂, 那么就可以使用多种类型的过滤容器.
液相反应
与固相合成有第一个问题是反应在不同的系统中进行导致低产率或慢的反应速率而在溶液相反应中就容易实现. 一个新的方法尝试解决这个问题然而仍保有固相合成的优点, 这就是使用能够在典型溶剂中完全溶解的固相载体, 然后制造一种同种的反应媒介. 乙烯乙二醇聚合体, 在Scripps被Kim Janda发展, 在使用的极性溶剂中同种溶解. 这个反应, 也就是说, 在极性溶剂中完成, 在反应完成后, 加入非极溶剂以沉淀固相载体, 然后固相载体被过滤并洗涤. 这个方法, 有能够实现所有的可能反应而且容易提纯的优点. 因为乙烯乙二醇聚合体不能经受强烈的机械震动, 不能有强烈的搅拌, 而且并不是所有的固相载体都沉淀了, 过滤时存在一些固相载体的损失.
溶液相反应和固相反应的结合
反应中使用固相承载试剂(solid supported reagents)有一些策略, 这将结合溶液相和固相合成的优点. 很早以前就使用了固相承载的试剂但是在溶剂相合成中很难除去. 一个经典的例子是用离子交换树脂除去酸和碱. 在文库中使用固相承载试剂的策略是使用大于普通固相反应量的试剂. 固相承载反应适用于没产生不需要产物的反应. 当反应被完成时, 试剂在溶液中溶解然后转变为产物. 未反应的固相承载试剂仍留在反应瓶中. 过滤掉固相承载试剂后得到提纯了的产物.
氟-碳键表现出非常独特的性质, 因为C-F是强极性键却仍由于氟的高电荷密度而保持着较低的极化率. 换言之, 高氟烃(取代氢)保持内部极性键, 但是作为分子整体却表现出非极性的性质, 因而即不溶于水或醇等极性溶剂也不溶于烃等非极性溶剂, 而是产生第三层. 应用这种特性, 氟标记的文库化合物可以被萃取到氟溶剂中而剩下其他的副产物和反应物在水相或有机相中. 这种方法的优点是可以享受溶液相化学的优点, 但是如果氟试剂和溶剂的在萃取过程中的复原率不高, 由于氟材料的高价格这将是不经济的方法. 使用这种氟文库的先驱是University of Pittsburgh的Dennis P. Curran教授.
